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Cómo una célula hiperactiva en el cerebro podría desencadenar la enfermedad de Alzheimer

By enero 30th, 2022No Comments7 min read
Cómo una célula hiperactiva en el cerebro podría desencadenar la enfermedad de Alzheimer

Cómo una célula hiperactiva en el cerebro podría desencadenar la enfermedad de Alzheimer

La microglía, células especializadas como la que se ve en el centro de esta imagen, puede frenar la acumulación de proteína beta-amiloide (placas en naranja) que son un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer. Pero las células a veces contribuyen a la progresión de la enfermedad, dicen los investigadores.

Un gen aquí, un gen allá.

Eventualmente, la historia se hizo más clara: si los científicos algún día encuentran una cura para la enfermedad de Alzheimer, deberían mirar hacia el sistema inmunológico.

Durante las últimas dos décadas, los investigadores han identificado numerosos genes involucrados en diversas funciones del sistema inmunitario que también pueden contribuir a la enfermedad de Alzheimer.

Algunos de los principales sospechosos son genes que controlan pequeñas y humildes células inmunitarias llamadas microglía, ahora el foco de una intensa investigación en el desarrollo de nuevos medicamentos para el Alzheimer.

La microglía son células similares a las amebas que recorren el cerebro en busca de lesiones e invasores. Ayudan a eliminar las células cerebrales muertas o deterioradas y literalmente engullen microbios invasores. Sin ellos, estaríamos en problemas.

En un cerebro normal, una proteína llamada beta-amiloide es eliminada a través de nuestro sistema linfático por la microglía como basura molecular.

Pero a veces se acumula. Cierto mutaciones genéticas son uno de los culpables de esta acumulación tóxica. La lesión cerebral traumática es otra y, tal vez, función microglial alterada.

Una cosa en la que todos están de acuerdo es que en las personas con Alzheimer, se acumula demasiado amiloide entre las células cerebrales y en los vasos que suministran sangre al cerebro.

Una vez que el amiloide comienza a obstruir las redes de neuronas, desencadena la acumulación de otra proteína, llamada tau, dentro de estas células cerebrales. La presencia de tau activa la microglía y otros mecanismos inmunitarios, lo que da como resultado una respuesta inmunitaria inflamatoria que muchos expertos creen que en última instancia agota la vitalidad del cerebro en la enfermedad de Alzheimer.

La escena del gen

Hasta la fecha, casi una docena de genes implicados en la función inmunitaria y microglial se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer.

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el primero fue CD33identificado en 2008.

«Cuando obtuvimos los resultados, literalmente corrí a la oficina de mi colega de al lado y dije: ¡tienes que ver esto!». dice el neurocientífico de Harvard Rodolfo Tanzi.

Tanzi, que se hace llamar Rudy, dirigió la investigación de CD33. El descubrimiento fue nombrado rápidamente uno de los principales avances médicos de 2008 por Hora revista.

«Nos reíamos porque lo que no sabían es que no teníamos idea de lo que hacía este gen», bromea.

Pero con el tiempo, la investigación de Tanzi y su grupo reveló que el CD33 es una especie de interruptor de encendido y apagado microglial que activa las células como parte de una vía inflamatoria.

«Lo pusimos todo en marcha en lo que respecta a la genética», dice.

Microglia normalmente reconoce patrones moleculares asociados con microbios y daños celulares como no deseados. Así es como saben que deben actuar: devorar patógenos desconocidos y tejido muerto. Tanzi cree que la microglía detecta cualquier signo de daño cerebral como una infección, lo que hace que se vuelva hiperactiva.

Gran parte de nuestro sistema inmunológico humano moderno, explica, evolucionó hace muchos cientos de miles de años. Nuestra esperanza de vida en ese momento era mucho más corta de lo que es hoy, y la mayoría de las personas no vivían lo suficiente como para desarrollar demencia o las células cerebrales marchitas que la acompañan. Entonces, nuestro sistema inmunológico, dice, asume que cualquier tejido cerebral defectuoso se debe a un microbio, no a la demencia. Microglia reacciona agresivamente, limpiando el área para evitar la propagación de la infección.

«Dicen: ‘Será mejor que eliminemos esta parte del cerebro que está infectada, incluso si no lo está. No lo saben», bromea Tanzi. «Eso es lo que causa la neuroinflamación. Y el CD33 activa esta respuesta. La microglía se convierte en asesina, no solo en conserjes».

Un freno a la microglía hiperactiva

Si CD33 es el yin, un gen llamado TREM2 es el yang.

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Descubierto unos años después de CD33, TREM2 controla la activación microglial, devolviéndolas a su función de amas de casa celulares.

Neurólogo david hollzman de la Universidad de Washington en St. Louis, que estudia TREM2, está de acuerdo en que donde se encuentran células cerebrales amiloides, tau o muertas, hay microglía, ansiosa por salir y lista para hurgar.

«Creo que al principio mucha gente pensó que estas células estaban reaccionando a la patología del Alzheimer y no necesariamente a la causa de la enfermedad», dice.

Fue el descubrimiento de TREM2 inmediatamente después de CD33 lo que realmente cambió el pensamiento, en parte porque produce una proteína que en el cerebro solo se encuentra en la microglía. Los genes son tramos de ADN que codifican las proteínas que literalmente hacen funcionar nuestros cuerpos y cerebros.

«Muchos de nosotros [in the field] inmediatamente dijo ‘Mira, ahora hay un factor de riesgo que solo se expresa en la microglía. Entonces debe ser que las células inmunitarias innatas son importantes de alguna manera en la patogénesis de la enfermedad”, agrega.

Holtzman ve la activación microglial en la demencia inminente como un arma de doble filo. Al principio, la microglía elimina el amiloide no deseado para mantener la salud del cerebro. Pero una vez que el amiloide y la tau acumulados han causado suficiente daño, la neuroinflamación que viene con la activación microglial hace más daño que bien. las neuronas mueren en masa y aparece la demencia.

No todos los investigadores están convencidos.

Serge Revist es profesor en el Departamento de Medicina Molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad Laval de Quebec. Con base en la investigación de su laboratorio, él cree que si bien la actividad inmunológica alterada está involucrada en el Alzheimer, no es la causa principal. «No creo que sean las células inmunitarias las que causen el daño, sigo pensando que es el propio beta-amiloide», dice, «en mi laboratorio, en estudios con ratones, nunca hemos encontrado que las células inmunitarias fueran directamente responsables de matando neuronas».

Él cree que en algunos pacientes con Alzheimer, la microglía puede no ser capaz de manejar el exceso de amiloide que se acumula en la enfermedad, y que el desarrollo de tratamientos que mejoren la capacidad de la microglía y el sistema inmunitario para eliminar la proteína podría ser efectivo.

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Medicamentos microgliales

La cascada biológica que lleva al Alzheimer es enredada.

Las variantes genéticas que influyen en la acumulación y eliminación de amiloide son probablemente un factor importante. Pero la actividad inmunológica causada por una infección temprana también podría estar involucrada, al menos en algunos casos. Esta teoría infecciosa del Alzheimer fue propuesta por primera vez por el ya fallecido colega de Tanzi, Robert Moir. El grupo de Tanzi incluso tiene evidencia de que el amiloide en sí mismo es antimicrobiano y evolucionó para protegernos de los patógenos, solo para convertirse en un problema cuando está hiperactivo y agregado.

Y lo mismo ocurre con la microglía, células cuyo exceso de ambición podría causar gran parte de la degeneración cerebral que se observa en la enfermedad de Alzheimer.

En teoría, si un tratamiento pudiera, por ejemplo, disminuir la actividad de CD33 o aumentar la de TREM2, los médicos algún día podrían ralentizar o incluso detener la progresión de la demencia. En lugar de buscar el amiloide en sí mismo, el mecanismo detrás de tantos medicamentos experimentales fallidos contra el Alzheimer, una terapia que sofoque la respuesta inmune al amiloide podría ser la respuesta en el tratamiento de la demencia.

«Hay una serie de científicos y empresas que intentan descubrir cómo influir en genes como TREM2 y CD33, y cómo disminuir el amiloide y actuar sobre las consecuencias posteriores de la proteína», dice Holtzman. «Todo esto es para decir que en algún lugar de la biología que causa el Alzheimer está involucrado el sistema inmunitario».

Parece que, en muchos casos, la forma más común de demencia podría deberse a que una célula inmunitaria bien intencionada se vuelve rebelde.

«Creo que escucharías esto básicamente de cualquier investigador que se precie», dice Tanzi. «Creo firmemente que sin la activación de la microglía, no se contraerá la enfermedad de Alzheimer».

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